Две независимые группы экспертов предполагают, что необъяснимые случаи гепатита у детей могут быть вызваны коинфекцией аденоассоциированного вируса и адено- или герпес- вируса-помощника. Такой «дуэт» может быть особенно вирулентным у детей с определенной генетической предрасположенностью.
AAV2 попадает под подозрения?
Загадочная вспышка острого детского гепатита неясного генеза, впервые выявленная в апреле, в настоящее время поразила более 1 000 детей как минимум в 35 странах мира (став причиной смерти по меньшей мере 22 человек) и по-прежнему не имеет объяснения.
Тем временем в Великобритании выявлены 272 случая такого поражения печени, еще 334 случая обнаружены в США. Продолжают поступать сообщения о детских смертях: Национальная организация общественного здравоохранения Греции заявила о том, что умер 13-месячный ребенок, в Испании подтверждены первые случаи смерти детей — 6 лет и 15 месяцев (оба ранее перенесли трансплантацию печени из-за острого гепатита неясного генеза).
Выдвигается множество гипотез, но особого внимания заслуживают несколько опубликованных недавно препринтов, делающих предположение о том, что два вируса могут работать вместе и вызывать заболевание у детей, действуя не напрямую, а спровоцировав иммунный ответ, который повреждает органы. Исследования пока еще не были напечатаны в рецензируемых журналах, но активно обсуждаются в медицинском сообществе, особенно после публикации статьи об этих научных работах в авторитетном журнале Science.
Ранее в двух статьях в журнале The New England Journal of Medicine команды из Бирмингемского университета в Англии и США сообщили, что аденовирус 41, специфический тип, вызывающий желудочно-кишечные заболевания, был обнаружен в 9 проверенных случаях в США и в 30 случаях в Великобритании.
Аласдэр Манро, исследователь детских инфекционных заболеваний в Университетской больнице Саутгемптона в Великобритании, так комментирует эту гипотезу в публикации в научном журнале The Scientist: «Похоже, это довольно серьезный прорыв в исследовании детского гепатита неясной этиологии. Будет интересно посмотреть, подтвердят ли дальнейшие исследования эту причину и положит ли это конец дебатам».
Две группы (одна из Института детского здоровья при Университетском колледже Лондона, а другая — специалистов Совета медицинских исследований при Центре по изучению вирусов Университета Глазго) секвенировали образцы детей с острым гепатитом (одновременно проводя сравнение в соответствующих контрольных группах). В обоих исследованиях аденоассоциированный вирус 2-го типа (AAV2) был обнаружен в случаях, потребовавших трансплантации, а также в подавляющем большинстве госпитализаций, но был выявлен в очень небольшом числе соответствующих контрольных случаев или случаев гепатита с установленными причинами.
Семейство вирусов, к которому принадлежит AAV2, было первоначально обнаружено в образцах, содержащих аденовирусы, — для репликации AAV необходим белок дальнего вирусного родственника, обычно аденовируса или герпесвируса. Многие люди заражаются AAV2 до достижения 10-летнего возраста, но вирус может находиться в спящем состоянии в клетках до тех пор, пока не появится вирус-помощник и не активирует его.
Известно, что для репликации AAV2 в клетках человека требуется помощь другого вируса. Обе группы исследователей (и из Англии, и из Шотландии) обнаружили такие вирусы — либо аденовирус (преимущественно аденовирус 41), либо герпесвирус человека 6B — почти у всех детей с необъяснимым гепатитом. Каждый из этих вирусов сам по себе ранее в некоторых научных работах уже связывали с «педиатрическим гепатитом», но новые данные «позволяют предположить, что AdV 41 (или иной вирус-«помощник») является необходимым, но недостаточным условием».
Британские ученые обнаружили высокий уровень аденоассоциированного вируса 2 (AAV2) в крови или клетках печени у 24 из 25 детей с необъяснимым гепатитом. В группе детей без этого заболевания почти ни у кого не было AAV2, даже у тех, у кого найден аденовирус. У маленьких пациентов с гепатитом также гораздо чаще встречался генетический вариант, который может заставить их иммунную систему слишком остро реагировать на вирусы.
Команда из Глазго искала в том числе потенциальные причинные факторы у самих детей и обнаружила, что 89 % детей с острым гепатитом (но только 16 % шотландских детей в целом) несут аллель гена HLA-DRB1, который ранее уже был связан с аутоиммунным гепатитом.
Секвенировав ДНК и РНК образцов тканей по всем британским случаям с целью найти совпадения по 200 различным семействам вирусов, выделяли прежде всего AAV2. Он обнаружен в образцах печени или крови у 9 обследованных шотландских пациентов и у 15 из 16 пострадавших детей из всего Соединенного Королевства. И почти ни в одном из 158 контрольных образцов, среди которых были здоровые дети и дети, заболевшие гепатитом с установленными причинами, не было AAV2.
У большинства пациентов также был аденовирус, чаще всего 41-го типа. AAV2 не обнаруживался в контрольной группе из 12 шотландских детей, у которых была аденовирусная инфекция, но не было гепатита. Авторы препринтов также исключили SARS-CoV-2, который был одним из первых подозреваемых, отчасти потому, что уровень инфицирования им среди шотландских пациентов с гепатитом был не выше среднего.
Вирусолог Кембриджского университета Шарлотта Хоулдкрофт говорит, что если результаты исследования удастся воспроизвести в более крупной когорте, то «это объяснит, во-первых, время всплеска случаев заболевания у детей, во-вторых, почему не у всех детей развивается это редкое осложнение и, в-третьих, почему риск неравномерно распределен по всему миру (из-за факторов воздействия патогенов и различий в генетическом фоне)».
Пандемия внесла свою лепту?
Однако пандемия может косвенно объяснить рост случаев «педиатрического гепатита». По словам Эммы Томсон, специалиста по инфекционным заболеваниям из Центра по изучению вирусов Университета Глазго и руководителя шотландского исследования, ослабление ограничений по поводу COVID-19 привело к тому, что дети могли подвергнуться воздействию «коктейля вирусов», которые атаковали их одновременно.
Оба исследования также показали, что 14 больных детей имели специфический вариант гена HLA, который помогает формировать реакцию организма на патогены. Этот вариант особенно распространен среди жителей Северной Европы — 16 % шотландцев являются его носителями, и, как известно, он связан с некоторыми аутоиммунными расстройствами, отмечает эксперт.
Хотя исследователи нашли генетический материал AAV2 в клетках печени пациентов, они не обнаружили вирусных белков или реальных копий вируса. Это позволяет предположить, что вместо непосредственного повреждения клеток печени AAV2 провоцирует иммунный ответ, который наносит вред органу. В пользу этой теории говорит связь с типом HLA и то, что у некоторых детей были желудочно-кишечные заболевания за много недель до развития гепатита, сказала на специальном пресс-брифинге руководитель лондонской группы, вирусолог Джуди Брюэр из больницы Грейт Ормонд Стрит и Института детского здоровья при Университетском колледже Лондона.
Патогенная роль AAV2 «противоречит всему, что мы знаем» об этом вирусе, говорит вирусолог Эрик Кремер из Института молекулярной генетики (Монпелье, Франция). Изучение типа антител к AAV2 у детей, отмечает он, может подтвердить степень его «вины», учитывая как отдаленные инфекции, так и недавние, приуроченные к началу гепатита. Такие исследования планируются в самое ближайшее время, подтверждает Эмма Томсон.
Следует также отметить, что в последние недели случаи детского гепатита снизились до «почти... фонового уровня», по сообщению Агентства по безопасности в области здравоохранения Великобритании.
В то же время сейчас проводятся исследования, поднимающие вопросы о доставке терапевтических генов с помощью аденоассоциированных вирусов. Хотя эти вирусы модифицированы таким образом, что они не могут реплицироваться даже при наличии вируса-помощника, они иногда и ранее вызывали воспаление печени, что в редких случаях могло привести к смерти. Исследователь генной терапии из Стэнфордского университета (США) Марк Кей говорит, что в этой связи, возможно, следует изучить вопрос о том, может ли HLA-тип предсказать, будет ли у пациента, получающего генную терапию c помощью AAV, токсическое поражение печени.
Оксана Романова, заведующая кафедрой детских инфекционных болезней БГМУ, доктор мед. наук, профессор:
Пока клиницисты, эпидемиологи и другие эксперты ищут ответы на вопросы о том, что вызывает серьезное воспаление печени у детей и как его предотвратить, может быть полезно начать с того, что можно исключить.
Во-первых, исследователи согласны с тем, что гепатиты А, В, С, D или Е — вирусы, которые чаще всего вызывают острый гепатит, — в этих случаях были исключены. Эти случаи не связаны окончательно с инфекцией SARS-CoV-2, а также нет никаких доказательств того, что виновата вакцинация против COVID-19.
Аденовирус является одним из возможных подозреваемых. В техническом отчете, опубликованном 6 мая, агентство UK Health Security сообщило, что из 163 зарегистрированных случаев педиатрического гепатита в Соединенном Королевстве Великобритании и Северной Ирландии 126 были протестированы на аденовирус и 72 % дали положительный результат. По данным Центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC), более половины случаев, расследуемых в США, также дали положительный результат на аденовирус. В 9 случаях в штате Алабама каждый ребенок ранее был здоров, но имел как тяжелый гепатит, так и аденовирусную инфекцию.
Существует около 50 аденовирусов, поражающих людей, в т. ч. вызывающих простуду, конъюнктивит и желудочно-кишечные расстройства. По данным ВОЗ, некоторые лабораторные анализы примерно у 40 % детей дали положительный результат на аденовирус F типа 41. Распространение может происходить при тесном личном контакте, воздушно-капельным путем и через фомиты (зараженные предметы или поверхности, которые могут способствовать передаче болезни), отмечает CDC.
CDC выпустили обновленные рекомендации по тестированию детей с тяжелым гепатитом с учетом потенциальной связи между аденовирусной инфекцией и педиатрическим гепатитом или воспалением печени. «Врачам рекомендуется рассмотреть возможность тестирования на аденовирус пациентов с гепатитом неизвестной этиологии и сообщать о таких случаях в органы здравоохранения своего штата или юрисдикции», — говорится в заявлении CDC.
Врачи также должны рассмотреть возможность сбора образца крови, респираторного образца и образца кала. Они еще могут собрать ткань печени, если была проведена биопсия или доступно вскрытие.
Надо сказать, что гепатит неясной этиологии — проблема, актуальная и для нашей страны, в 2022 году у нас было несколько таких случаев. Но, к счастью, все дети живы, трансплантация печени не потребовалась.
Чтобы проявить настороженность в отношении гепатита, участковым педиатрам и иным специалистам педиатрического профиля следует уделять особое внимание таким жалобам, как лихорадка, утомляемость, потеря аппетита, тошнота, рвота, боль в животе, темная моча, светлый стул, боль в суставах, желтуха. Они относятся к признакам и симптомам гепатита. Лихорадка кажется редкой, но тошнота, рвота и диарея более характерны для нового острого гепатита у детей.
